050期一波中特|波叔一波中特2017年正版

疫苗研發之路:沉默與遠見

摘要:資本環境決定了研究機構的取向。一個明顯的對比是,A股多家醫藥上市公司均表示對疫情關注,但2月前尚無上市公司宣布參與疫苗研發,未上市公司響應更快。

微信截圖_20200224164841

沒有疫苗,人類永遠只能做被動防御;有了疫苗,人類才有主動出擊的機會。從歷史經驗看,疫苗的研發本質上不是技術問題,而是商業投入的遠見問題,重點在于社會給從事疫苗研發的商業公司回報是否合理。

可能我們會犧牲,但至少我們迎著炮火沖上去了。穿過炮火,就是一片光明。”春節期間,斯微生物CEO李航文在一個深夜這樣回復《財經》記者。 斯微生物是此次新型冠狀病毒疫苗研發的參與者之一,也是其中為數不多的民營創業公司。對于一家創業公司來說,參與其中意味著極大的機遇,也意味著重大的社會責任、巨大的商業風險與全國的關注。

 疫苗本身已構成一個全球性產業。因為人口眾多,中國每年疫苗批簽發量約7至10億人次,全球排名第一。根據中國食品藥品鑒定研究院的信息,預計到2022年,中國疫苗銷售額有望達到520億元。在中國疫苗市場,跨國藥企巨頭如葛蘭素史克、賽諾菲、默沙東、輝瑞等,和本土生物類企業40多家是主流。 2003年,北京科興曾是SARS疫苗研發的主要參與者之一,他們當時經過8個月的攻關,完成了一期臨床。但正在關鍵階段,SARS疫情結束,疫苗二期臨床就此終止。科興不僅顆粒無收,且為此停掉了成品疫苗生產線,出現了持續虧損。17年后,當新冠病毒在中國蔓延,曾經斗志昂揚的科興卻表現沉默。

1月23日,《財經》記者致電科興相關人員,對方表示暫不參與此次研發。 僅從公司商業價值來看,今天的科興應當比17年前更具抗風險能力。當年決定投入SARS疫苗研發時,科興還是一家創業公司。今天的科興已經是一家市值4億美元的美股上市公司,實力更雄厚,牽涉的商業利益相關者更多,管理層的顧慮也更多了。2月9日,中國疫苗協會微信公號發布消息稱17家公司機構正在開展新冠疫苗的研制工作,其中包括科興控股。記者再次致電科興,對方表示仍處在非常早期階段。

 新冠病毒疫情暴發后,不斷有人問:自2003年SARS暴發以來,冠狀病毒已經進攻了人類三次,每一次都給人類帶來了巨大的痛苦,可時至今日,為什么我們還沒有完成臨床試驗的冠狀病毒疫苗產品? 多位接受《財經》采訪的專家、學者表達了類似的觀點:重大傳染性疫苗的研發之路有時頗為漫長、不可預測且代價昂貴。它的誕生不僅需要科學家努力,更需要政府支持,需要大的資方和藥廠接手。如果病毒不再傳播,疫苗也就失去了商業意義,企業沒有動力再投入。 李航文說,斯微生物剛開始決定投入新冠病毒疫苗研發時,股東們是反對的。隨著疫情越來越嚴重,投資人的態度開始轉向支持,一些投資人甚至提出追加下一輪投資。

這其中的考量,并不完全來自商業價值的評估,而是包括了對公司社會責任的認可。 從2003年以來的17年間,世界發生了翻天覆地的變化。科技在進步,生物醫藥企業擁有了更強的資金實力和人才儲備。SARS暴發后,研究人員大約花了17個月的時間才開始進行人體試驗。現在,新冠病毒疫苗的研發者們希望把時間縮短到三個月。 事實證明,不同類型的冠狀病毒從未遠離我們。每當遇到重大疫情,政府首要工作重點是建立物理障礙,例如在城市內部或對城際交通進行封鎖,以阻止疾病傳播。

但在醫學專家們眼里,改變游戲規則的最佳方式,或許是識別病毒并找到疫苗和藥物來解決它。 “哪怕只有萬分之一的可能,我們也要付出100%的努力去嘗試,這就是科學研究的魅力。”清華大學醫學院錢天翼博士說,雖然疫苗可能沒有解決當時想解決的疾病,但是不斷積累的認知,對后續研發有幫助。 也許,進行疫苗研發的意義即在于此。沒有疫苗人類永遠只能做被動防御;有了疫苗,人類才有主動出擊的機會。

(徐建青/曹志偉團隊揭示新冠狀病毒與SARS存在交叉保護表位,有望推動冠狀病毒通用型疫苗研發)

商業公司疫苗研發難題

事實上,針對嚴重急性呼吸道綜合癥(SARS)、中東呼吸綜合癥冠狀病毒(MERS),全球都曾在疫情暴發初期集中火力投入疫苗研發,但人類研發疫苗的速度追不上病毒認輸的速度。 正如一位科普博主的比喻,當人類磨好了刀舉到空中準備砍敵人的時候,敵人已經跑了,這把刀就只能懸在空中。 北京科興當年就遇上了這樣的情況。

全球SARS疫情即將結束的時候,正是科興進行疫苗研發的關鍵階段。 據《健康時報》報道,2003年春,時任科興總經理尹衛東和科學家們在負壓的生物安全防護三級實驗室(簡稱P3實驗室)里,嘗試讓兔子、鼠等動物感染上SARS,但均失敗。2003年5月底,研究人員嘗試了多種動物后,恒河猴最終感染上了SARS病毒,并產生了免疫抗體,證明滅活疫苗抗體對SARS病毒有顯著的抑制作用。

結果,研發人員們沒日沒夜地干了兩個多月之后,非典疫情基本結束,也意味著科興牽頭研發的疫苗沒有了可供進行試驗的病人,短期內也就沒有了用武之地。 新疫苗未能獲得國家采購并不是最大的損失,損失在于為了投入研發喪失的商業機會成本。科興此前研發出的甲乙肝疫苗和流感疫苗,均因主攻SARS疫苗研發而在那期間停產。

尹衛東后來在公司內部的講話中提到,在研發的關鍵階段,前期國家支持的資金已經用完,公司靠著十多位同事從家里湊了200萬,才給全體員工繼續發了三個月的工資。

SARS一期臨床試驗結果表明,36位受試者均未出現異常反應,其中24位接種疫苗的受試者均產生了抗體,初步證明該疫苗安全有效。但由于疫情已經結束,二期臨床遲遲沒有獲得審批。

 另一只研究團隊獲得一期臨床資格后,由于國家經費遲遲沒有獲批,因此也暫停了研究。 這與當時國家科研經費緊張或許有關。2003年4月,中央財政設立了20億非典防止基金用于藥物研發,而截至6月申報的生物制品藥物已經達到206項,疫苗研發項目達到26項。廣州甚至專門建立了生物科技園用于非典疫苗生產。 2003年夏天SARS疫情基本結束,國內所有非典相關研發項目先后停擺。

 據了解,在SARS、甲流等傳染病暴發后,原國家食品藥品監督管理局都曾開放過新藥、新疫苗研發的綠色審批通道,而一旦疫情結束,綠色通道就會關閉。 此后,還有部分歐美國家學者在繼續研究SARS疫苗,不過據醫療垂直媒體Medscape報道,許多基金會、制藥公司和政府都在2003年以后先后停止了對研發機構的資金支持。 從目前統計數據看,新冠病毒在短短幾十天之內已經蔓延全球,僅在中國就已有4萬多人確診,數百人死亡。

若無法有效救治,代價將會更大。 但一位疫苗研發者告訴記者,國內開發完成一支疫苗的成本至少上億,而如果要加快速度,成本只會更高。僅靠責任擔當或員工從家里湊錢支撐,是不大可能研發成功的,即使僥幸成功,這種模式也無法復制,更不值得推廣。

疫苗研發缺一不可的三股力量

科興的例子證明,大型傳染性病毒疫苗研發是一個綜合性、長周期、高成本的社會工程,需要商業公司的責任與自覺,但不能只靠商業公司自行探索。 科學家、政府機構、生物醫藥企業構成了疫苗研發的三股力量,而且缺一不可。政府為疫苗研發提供資金及審批等政策支持;科研機構進行臨床前研發;生物醫藥公司則負責臨床研究、批量生產。 科研力量往往是最有動力、理想和決心進行疫苗研發的,他們是這場漫長之路的引路人。 “但能不能做到疫苗上市,不取決于我們的研發。”清華大學醫學院錢天翼博士對《財經》記者表示。

他所在的張林琦教授團隊長期從事新冠病毒研究,去年在MERS病毒研究上取得了突破性進展。 錢天翼說,科研院校更多是臨床前研究,一般由學校或國家的科研經費支持。他們團隊目前收到了騰訊公益基金會、水滴籌等機構的600萬資金支持。但要推出上市,這600萬無疑杯水車薪,最終還是需要大型生物醫藥企業接手。

埃博拉病毒疫苗(Ervebo)的研發之路可供借鑒。1980年前后由兩位科學家費德曼(Feldmann)和史蒂文·瓊斯(Steven Jones)最早在實驗室里開始研究埃博拉病毒(纖維病毒科埃博拉病毒屬下數種病毒的通用術語),他們曾多次向美國政府機構申請資助,但申請被一再拒絕,因為該病毒當時僅出現在貧窮的非洲國家,疫苗研發缺乏動力。 2014年,埃博拉病毒肆虐西非,加拿大政府捐贈了200萬美元,這在科學研究上已是一筆巨款。這筆捐贈來自加拿大國防計劃,提供資金支持的初衷不是為了防止疫情,而是為了打擊生物恐怖主義。

 到了生產階段,整個計劃由BARDA(美國生物醫學高級研究和發展局)和默克公司接手,才得以進行。而前者為此投入了超過1.75億美元。 2018年春,當埃博拉病毒在剛果民主共和國赤道省暴發時,疫苗投入使用。2019年12月19日,FDA(美國食品和藥品監督管理局)終于批準了針對18歲以上人群的埃博拉病毒(EVD)疫苗Ervebo的上市。 從1976年埃博拉病毒第一次暴發,到疫苗上市,已經過去了40多年。正因為這個病毒在歷史上多次暴發,大藥企在后期才有動力進入。

而在整個過程中,世界衛生組織負責人曾數次指責醫藥行業,稱藥企對利潤的無止盡追求是當時尚未做出埃博拉疫苗的原因之一。

疫苗很大可能趕不上本次疫情

 自2003年以來,全世界已面臨由各類冠狀病毒引起的三起暴發:嚴重急性呼吸道綜合癥(SARS),中東呼吸道綜合癥(MERS),如今被稱世界衛生組織暫時命名的“2019-nCoV”新型冠狀病毒引起的疫情暴發。 科學家們尚未找到一種方法能在疫情暴發之前就將其遏制。但是在過去的17年中,他們大大縮短了新病毒出現后研發疫苗的時間。

這主要是由于技術進步,以及政府和非營利組織對資助新興傳染病研究的更大投入。 此次新冠病毒從武漢播發后不久,科學家們就測出了該病毒的全基因組序列,并于1月11日在網上公開共享。此舉使病毒學家和免疫學家幾乎可以立即開始研究疫苗。 從全球看,參與方有美國國立衛生研究院(NIH)下的國家過敏和傳染病研究所(NIAID)和生物科技公司Moderna(NASDAQ:MRNA)。NIAID所長安東尼·S·福西(Anthony S. Fauci)在接受《財經》記者采訪時表示,他已經開始與Moderna合作研發疫苗,并且將在大約3個月內開始人體第一期試驗。 同時,俄羅斯衛生部、昆士蘭大學、醫藥公司Novavax(NASDAQ:NVAX)也宣布開始了新型新冠病毒的疫苗研發工作。

 中國投入疫苗研發的團隊包括:中國疾病預防控制中心;香港大學袁國勇教授團隊;清華大學張林琦教授團隊;以及艾棣維欣與Inovio(NASDAQ:INO);斯微生物與上海東方醫院;武漢博沃與GeoVax(OTCQB: GOVX)等公司合作團隊。 他們各自采取的技術路線不同,張林琦教授團隊、武漢博沃與GeoVax是通過腺病毒技術研發;艾棣維欣與Inovio通過DNA技術平臺;斯微生物與上海東方醫院合作;Moderna與美國國立衛生研究院(NIH)合作,后兩者都是通過mRNA技術平臺研發;還有一部分機構在嘗試滅活、減毒類疫苗。 不同技術路徑決定的是,疫苗最終研制出來的時間長短、安全性和有效性程度。 美國國立衛生研究

院一位不愿具名的科學家在接受《財經》采訪時表示,目前研發疫苗的多種技術路線中各有優劣,但他相信核酸疫苗技術(DNA/mRNA)相對來說會更快。 傳統的滅活、減毒類疫苗制成所需時間漫長,它需要經過以下幾個步驟: 首先篩選毒株,找到能代表病毒抗原特征的病毒;接著通過在體外通過雞胚或者細胞培養病毒,作為以后大規模生產疫苗的種子病毒。并通過滅活、提純等制備候選疫苗,這些候選疫苗需要在動物身上做篩選,選出合適疫苗后再進行毒理、藥理、藥效研究,之后進入一二三期臨床人體試驗,證明安全有效后才可以申請生產許可證,進行量產。

 而對于核酸疫苗(DNA/mRNA)而言,在制備階段便可大大節省時間。因為不再需要通過體外雞胚或者細胞合成蛋白,直接在體內即可合成——這可能會節省幾個月的時間——對于新冠病毒疫苗的研發而言,幾個月就是生死線。 “核酸疫苗相當于直接在外賣APP上點單吃飯,而滅活、減毒類疫苗則相當于要從買菜開始一步步做起。”李航文打了個比喻。 滅活、減毒疫苗制備時間長,但技術相對成熟,目前已有多款上市疫苗。

腺病毒技術也已經有疫苗特批上市:由國內研發成功的以腺病毒為載體的埃博拉疫苗二期臨床完成后,由于缺乏三期臨床條件,實現了附帶條件批準上市。 核酸疫苗制備時間短,但問題在于mRNA與DNA技術目前尚未有完成臨床試驗的成品疫苗。 mRNA技術從上世紀90年代開始研發。安東尼·S·福西(Anthony S. Fauci)對《財經》記者表示,mRNA是基因的載體DNA和表達產物蛋白質的中間步驟,負責在細胞核中轉錄得到DNA上的遺傳信息,并在細胞質中由核糖體幫助翻譯得到蛋白片段。

mRNA療法是向患者體內直接遞送mRNA,mRNA導入細胞后,利用患者細胞內相應元件直接翻譯出蛋白片段的方法。 這一技術因為美國生物科技公司Moderna的崛起而受到關注。2018年Moderna上市籌集了6.043億美元,創造了生物技術行業有史以來最大的IPO融資記錄。目前Moderna已經有三個項目獲得了快速通道資格(FTD)。這意味著該公司的mRNA藥品在提交上市申請后如果符合相關標準則有資格進行加速審批和優先審查,此外也有資格進行滾動審查。 Moderna曾在40天內完成癌癥疫苗的制備,并在2019年6月進行了一期臨床研究,初步證明了其安全性、耐受性與免疫原性。不過,Moderna采用的mRNA技術目前還沒有一款成品藥上市,均處于研發階段。 Moderna此次和NIH合作,也參與到這次新冠病毒疫苗競賽中。據其2019年Q3數據,其Q3總營收為1700萬美元,凈虧損為1.232億美元。

 在疫苗研制的多個階段中,最復雜的就是早期候選疫苗(株)的開發、制備和篩選,如果候選疫苗在動物實驗中被證明是安全和有效了,那就相當于成功了一半。 “但這個階段往往是反復的,可能幾個小樣被證明都無效或不安全,又得重頭開始。”艾棣維欣CEO張璐楠說。 Inovio和艾棣維欣已經在短期完成了多個候選疫苗的制備,正在進行動物實驗篩選免疫原性最強的候選疫苗。 Inovio是一家美國生物企業,據2019Q3數據,其Q3總營收為86.7萬美元,凈虧損為2310萬美元。

中國將病毒全基因組序列公布的第二天,該公司就啟動了新冠病毒的研發計劃,并在兩天之內就設計出一種針對刺突蛋白的DNA疫苗。 艾棣維欣成立于2009年,專注研究基因工程疫苗、DNA疫苗、新型疫苗佐劑技術。為了投入此次疫苗研發,該公司于2月10月公布了3000萬的B+輪融資。 斯微生物同樣完成了候選疫苗的制備,準備與中國疾控中心病毒預防控制所合作進行疫苗篩選。斯微生物與艾棣維欣兩家公司篩選完成并進入后續藥效學實驗的時間,均估計在今年2月底。

 斯微生物2016年在上海張江成立,在國內較早搭建起了mRNA合成平臺和LPP納米遞送平臺,用于mRNA疫苗的研發。此次為了新冠疫苗研發,也于近期開始了A+輪融資。 采取腺病毒技術進行研發的張林琦團隊預計,在今年2月底完成疫苗制備,4月將完成篩選與動物實驗。斯微生物預估如果走審批綠色通道,將在4月開始一期臨床試驗,這一速度基本與Moderna匹敵。 此前,李蘭娟院士表示三個月完成疫苗制備,這意味著4月才能開始動物實驗。另一個團隊——香港大學袁國勇教授團隊時間最晚,袁此前表示將在一年內完成進行臨床試驗。 到了臨床人體試驗階段,不管何種技術路線,都面臨同樣問題——臨床試驗階段的時間難以省去,且耗時較長。

疫苗本身的安全和有效性也直接影響審批速度。在臨床一、二、三期試驗中,每個階段都要審批疫苗的效用,這也是所有疫苗研發中耗時最長的階段。一旦出現問題,研發就會被叫停。 不過,臨床試驗可能會加速。有專家表示,疫情擴散下,政府管理部門在保證疫苗安全的前提下,可能會提前向疫苗企業授予生產許可證,允許其將二三期臨床試驗融合到疫苗使用過程中去做。也有企業表示,如果審批通過,一、二期臨床試驗可能合并做。 多位參與疫苗研發的專家接受《財經》記者采訪時稱,目前最樂觀估計,完成二期臨床也需要8個月,其中4個月完成臨床前階段,4-5個月完成臨床1-2期。這還是建立在一二期臨床可合并進行,且審批通暢的情況下。

疫苗研發有其自己的周期和規律,人們無法脫離規律行事,有公司或機構宣稱三個月、六個月就完成疫苗研發,多指的是完成臨床前階段,距離人們真正用上疫苗還有一段距離。 如果按照目前多數專家的預測,本次新冠病毒疫情若能在3至4月內結束,那么部分疫苗研發機構的行動,很大可能趕不上本次疫情,不排除再次出現SARS期間商業公司疫苗研發半途而廢的情況。 

估值邏輯決定企業動力

 從歷史經驗看,疫苗的研發本質上不是技術問題,而是商業投入的遠見問題,是社會給商業公司回報是否合理的問題。李航文說,現在公司已經顧不上效益原則了,在最大程度上用錢換時間。平常測候選的抗原樣本只會選2-3個,失敗再換樣本,但現在同時選了十幾個樣本上來,“有可能的都試一試。” 1月28日,斯微生物和同濟大學附屬東方醫院團隊宣布將在40天內完成疫苗樣品的生產、制備。

這比李航文春節時估計的快了一星期。除夕那天,李航文帶著絕望回到公司,本以為供應商的材料都很難拿到,沒想到和對方一說是為了疫情研發疫苗,對方當即復工生產。“都有身為中國人的責任感,我們并不孤獨。” 李航文希望“不算小賬算大帳”,“如果我們成功了,會被大家記住,那帶來的將會是無形資產。” 艾棣維欣則拿到了CEPI(流行病防范創新聯盟)的資助,不過CEO張璐楠預估從研發、制備到臨床每個階段CEPI的資金最多只能覆蓋30%-50%成本,其余大部分都需要公司和合作伙伴自己承擔。

國內創新疫苗僅臨床前的研發階段,張璐楠預估通常就需要2000萬的投入。 為此,張璐楠通過一周的時間快速談好了3000萬的B+輪融資,這家目前估值4個億的生物醫藥公司上一輪融資花了半年,這也是行業內的平均融資速度。

資本環境決定了研究機構的取向。一個明顯的對比是,A股多家醫藥上市公司均表示對疫情關注,但2月前尚無上市公司宣布參與疫苗研發,未上市公司響應更快。

2月3日,復星集團董事長郭廣昌在個人公號表示,復星醫藥“準備和國際企業合作開發疫苗”。記者致電復星醫藥,對方表示還沒有實際進展。

9日,中國疫苗協會微信公號發布消息表示,17家會員單位加入了新冠疫苗研發,其中包括7家A股上市公司,1家港股上市公司,此外,上市公司冠昊生物、鵬鷂環保此前也發布與新冠肺炎疫苗相關公告。

其中,冠昊生物與美國參股公司合作進行mRNA疫苗研發,鵬鷂環保則宣布對艾棣維欣進行了3000萬投資。

 國外已經進入研發階段的Novavax、Moderna、Inovio三家公司均已在納斯達克主板上市,據2019年Q3財報數據,三家公司目前均未實現盈利,均有多個在研新藥。 張璐楠分析,這體現了兩國資本市場對生物醫藥公司不同的估值邏輯。國外資本市場多長線投資者,醫藥公司只要有研發能力,即使長期虧損也能獲得投資,而國內生物技術類的創業公司主要依靠風險投資支持進行新藥研發。 隨著2019年國家設立科創板,并為未盈利的生物醫藥公司設立了“第五套”IPO上市標準,中國資本市場對生物醫藥公司的估值邏輯將逐漸趨向于美國。

中商產業研究院在《2018-2023年中國疫苗行業發展前景及投資機會研究報告》中稱,中國疫苗企業多且同質化,研發能力弱;而美國疫苗市場由默克、諾華、輝瑞等制藥巨頭壟斷,研發能力強。背景是中國一類疫苗由政府買單,民眾免費接種,接種率在99%以上遠高于美國;而二類疫苗則需自費,民眾自愿接種,且保險覆蓋率低,因此接種率在2%左右,遠低于美國。

李航文說,此次病毒尚未找到中間宿主,且傳播速度較快,存在無癥狀患者的情況。這表明這種病毒可能會在人群中長期存在,更需要研發出疫苗,找到主動應對的方法。“不能總是這么手忙腳亂的。” 本次新冠病毒疫情暴發后,浙江大學生命科學研究院王立銘公開表示,考慮到新型新冠病毒入侵人體的路徑和SARS類似,試想如果當年的很多研究堅持了下來,那么今天我們面對新型新冠病毒可能就有更充裕的科學和醫學準備了。 此次瑞德西韋(Remdesivir,GS-5734)的應用即是例證。

2月5日,國家衛健委通報瑞德西韋在我國進入了臨床試驗。這一藥物由吉利德(NASDAQ:GILD)提供,因為在美國有個案報道該藥物在治療新型冠狀病毒肺炎時可能起到了效果,目前在國內跳過了一二期,直接進入了三期臨床。 “如果之前沒做臨床一、二、三期,現在也不能直接拿來做擴展適應癥。”錢博士表示,這種技術儲備,才是不同藥廠研發能力差距的最明顯體現。 我們能在疫情結束前用上疫苗嗎?多位采訪對象都表示,難以給出確定的答案。 李航文說,即使疫情拐點即將到來,如果后期病毒消退的趨勢較慢,或是有二次暴發的情況,那么一線的高風險人員(醫護人員、軍隊人員等)就非常有希望接種上疫苗。

美國傳染病專家安東尼·S·福西告訴《財經》記者,疫苗研發與量產使用有時間差存在,疫苗研究的意義也是基礎科學存在的意義。“通過疫苗研究,我們可以研究新的策略,新的物體和對象,人類也將獲得新的經驗。” 冠狀病毒從未遠離我們。正如美國歷史學家麥克尼爾在著作《瘟疫與人》中所言:“傳染病在歷史上出現的年代遭遇人類,未來也將會和人類天長地久地共存,而且,它一定會和從前一樣,是人類歷史中的一項基本參數及決定因子。”在重大疫情來臨之時,考驗的是政府、全國醫療體系的應急應對能力,他們是沖在前線的人,而對于科學家和商業公司而言,開發藥物、制備疫苗、研究疾病,則是終身的使命。 

本文為 品途商業評論(http://www.okoewu.tw)原創作品,作者: 品途深度,責編:邢通。歡迎轉載,轉載請注明原文出處: 。本文僅代表作者觀點,不代表品途商業評論觀點。

發表評論

您的操作太快嘍,請輸入驗證碼

您輸入的驗證碼不正確。

看不清? 點擊更換
確定
050期一波中特 今日吉林十一选五开 即时比分篮球比分 大赢家比分-足球比分即时比分 江西快三 足球即时指数比较 幸运十一选五-首页 世界杯皇冠比分 安徽麻将怎么下载 北单比分预测 广东11选5*结果 宁夏11选5走势图一定牛 山水广西麻将1 比分网即时比分球探90 怎么看新浪体育直播 湖南红中麻将手机版 斯诺克比分规则